| 產(chǎn)品描述： | MX69是MDM2/XIAP抑制劑，其結(jié)合MDM2 RING 蛋白的Kd值為2.34 μM。用于治療癌癥 |
| 靶點： |
Mdm2(Cell-free assay):2.34 μM(Kd);Mdm2;E1/E2/E3Enzyme;IAP |
| 體外研究： |
MX69以時間和劑量依賴性的方式抑制MDM2和XIAP的表達(dá)。在癌細(xì)胞中，MX69誘導(dǎo)內(nèi)源性MDM2的泛素化。MX69通過誘導(dǎo)MDM2的自我泛素化和降解來下調(diào)MDM2。MDM2在對照組的EU-1細(xì)胞中的半衰期大于90分鐘，而MX69的處理將降低MDM2的半衰期，MDM2的半衰期在MX69的處理下小于30分鐘。在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了WT-MDM2或突變型MDM2-C464A的SK-N-SH細(xì)胞中，MX69顯著地抑制WT-MDM2的表達(dá)、增加MDM2翻轉(zhuǎn)、增強p53的半衰期，但對MDM2-C464A沒有此影響。在MX69處理過的細(xì)胞中，p53被穩(wěn)定下來并積累。MX69所介導(dǎo)的XIAP的抑制也是依賴于MDM2的。MX69激活caspases3, 7, 9以及促進(jìn)PARP的分裂。MX69還可在ALL和NB細(xì)胞中發(fā)揮顯著的細(xì)胞毒性作用，特別是過表達(dá)MDM2和WTp53的細(xì)胞中。MX69所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡主要是凋亡。MX69誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和死亡作用依賴于MDM2、p53以及XIAP的表達(dá)。在體外，MX69對正常的人類骨髓的抑制作用很小 |
| 體內(nèi)研究： |
在體內(nèi)實驗中，MX69在表達(dá)MDM2的癌細(xì)胞中發(fā)揮其促凋亡、抗增殖的作用。MX69在動物中耐受良好，因為正常細(xì)胞/組織表達(dá)很少或不表達(dá)MDM2。100 mg/kg的MX69處理沒有毒性作用。在正常細(xì)胞中，MX69對正常靶標(biāo)（如p53的誘導(dǎo)）或脫靶信號通路沒有激活效應(yīng)。所以，特異性的MDM2抑制劑MX69可能是靶向治療表達(dá)高水平MDM2的前列腺癌的非常有潛力的候選化合物 |
| 細(xì)胞實驗： |
Cell lines: 6種ALL細(xì)胞系(EU-1, EU-3, EU-6, EU-8, SUP-B13和UOC-B1)以及6種NB細(xì)胞系(NB-1691, NB-1643, SH-EP1, IMR-32, SK-NSH和LA1-55N) Concentrations: 0-10 μM Incubation Time: 24 h Method: 用WST試驗檢測先導(dǎo)物的毒性作用。將培養(yǎng)于96孔板的細(xì)胞，用不同濃度的化合先導(dǎo)物進(jìn)行處理，處理20小時。將25mgWST加入到每孔，繼續(xù)孵育4小時。然后讀取吸光值。 |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Gu L, et al. Discovery of Dual Inhibitors of MDM2 and XIAP for Cancer Treatment. Cancer Cell. 2016, 30(4):623-636. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.107 ml |
10.536 ml |
21.072 ml |
| 5 mM |
0.421 ml |
2.107 ml |
4.214 ml |
| 10 mM |
0.211 ml |
1.054 ml |
2.107 ml |
| 50 mM |
0.042 ml |
0.211 ml |
0.421 ml |
|
| 注意： |
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